История города насчитывает более двух с половиной тысячелетий. На рубеже VI - V веков до нашей эры здесь был возведен греческий город - Керкинитида, просуществовавший до II века до нашей эры. Упоминание об этом встречается в трудах древнегреческих историков Гекатея Милетского и Геродота.
После победы понтийского полководца Диафанта над скифами и аланами в I веке до нашей эры крепость восстанавливается по воле Митридата Евпатора. Когда Митридат впоследствии потерпел поражение от римлян, город перешел к скифам, а в III веке древнюю крепость полностью разрушили готы. В эпоху раннего средневековья здесь строится византийская цитадель, а в XV веке после турецкого вторжения на полуостров на ее месте воздвигается город крепость Гезлев, ставший крупным центром работорговли.
В конце XVIII в. Крым был присоединён и вошел в состав России. В честь Митридата Евпатора Екатериной II и назван современный город.